Den stenede dealer Saul (James Franco) forhandler en sjælden type pot, der går under navnet Pineapple Express. Den lige så stenede Dale (Seth Rogen) er hans storkunde. Da Dale tilfældigt overværer et mord, kaster han sin joint væk, da han flygter, og da stoffet kan spores tilbage til Saul, har de to venner et seriøst problem. Det er nemlig ikke paranoia - pludselig er der faktisk nogle rigtig lede typer, som prøver at slå de to pothoveder ihjel.