Satoshi og hans venner rejser til LaRousse, hvor de møder en dreng ved navn Tooi der er bange for Pokemon på grund af en hændelse, der skete fire år tidligere. I mellemtiden, Deoxys, en Pokémon fra rummet, er opstået, sætte en barriere rundt i byen og kidnapning mennesker. Rayquaza, en Pokémon, der lever i atmosfæren, kommer til at bekæmpe den.