Harry és Sally először az egyetemi évek alatt találkoznak, egy közös autóút során. Rögtön tisztázzák: férfi és nő között nem lehet barátság, azt mindig tönkreteszi a szex. Öt év múlva egy repülő fedélzetén lelkesen számolnak be egymásnak új partnerükről. Újabb hat év, és egy könyvtárban futnak össze, hogy keserű csalódásuk miatt keseregjenek. Miközben két legjobb barátjuk egymásra talál és összeházasodik, Harry és Sally egyre jobb haverok, mígnem egy éjszaka szexuálisan is egymásra lelnek... Ez egy barátság vége, vagy egy szerelem kezdete?