John Rambo, a vietnámi veterán húsz évvel az utolsó kalandjai után Thaiföld északi részén, a burmai határhoz közel telepedik le. Visszavonultan él, halászik és kígyóméreggel kereskedik. Sarah, egy humanitárius szervezet munkatársa megkéri, vezesse át őket az elaknásított határvidéken, hogy a külvilágtól elzárt törzseket gyógyszerrel és élelemmel láthassák el, de Rambo visszakozik. Mikor azonban két hét múlva a visszatérő lelkész elmeséli, hogy az önkénteseket a burmai hadsereg foglyul ejtette, Rambo pontosan tudja, mit kell tennie.