Een folkloreprofessor raakt onbewust bezeten door de oude Japanse demonen Donder en Bliksem. Maar wanneer het Bureau of Paranormal Research & Defense een team agenten op onderzoek uitstuurt, stuurt een vervloekt samoeraizwaard Hellboy naar een bovennatuurlijke dimensie vol geesten, monsters en feodale chaos. Terwijl de pyrokinetische Liz Sherman en de visjongen Abe Sapien tegen een zeer pissige draak vechten, moet een verdwaalde en chagrijnige Hellboy de weg naar huis vinden.