Internationale spionnen Napoleon Solo (Robert Vaughn) en Illya Kuryakin (David McCallum) reizen de wereld rond in een poging een geheime formule op te sporen die in vier delen was verdeeld en werd achtergelaten door een stervende wetenschapper met zijn vier van de vijf dochters, die allemaal woon in verschillende landen. Zijn weduwe, Amanda, wordt in het begin vermoord door de tegenspionnen van de organisatie THRUSH. De kwaadaardige THRUSH-agent Randolph wil ook de formule, en wordt bijgestaan ​​door zijn karate-hakkende handlangers.