New York, eind jaren veertig. Na de dood van zijn vader ontmoet Sal Paradise (Sam Riley), een aanstormend schrijver uit New York, de losbandige en avontuurlijke Dean Moriarty (Garrett Hedlund). Verlangend naar vrijheid vluchten ze weg van de dagelijkse sleur en reizen door heel Amerika. Tussen wanhoop en vervoering experimenteren ze met seks, liefde, drugs, alcohol en muziek. Ze zoeken de beroering, het wilde leven, de losbandigheid -- de toppen van hun emoties.