Derek Zoolander, een succesvol mannelijk model, komt er op een dag achter dat zijn beste dagen in het vak achter zich liggen. Al een aantal jaren is hij uitgeroepen tot Male Model of the Year, maar dan gaat de felbegeerde titel opeens naar nieuwkomer Hansel. Dan wordt Derek benaderd door een zekere Mugatu die hem perspectieven biedt voor een nieuwe loopbaan.