Após o primeiro caso resolvido, Enola Holmes (Millie Bobby Brown) segue as pisadas do famoso irmão Sherlock (Henry Cavill) e abre a sua própria agência. No entanto, acaba por descobrir que a vida de detective não é fácil, muito menos para uma mulher. Resignada com a dura realidade da vida adulta, Enola está prestes a fechar portas quando uma rapariga sem vintém lhe propõe um caso aparentemente simples de encontrar uma irmã desaparecida. Porém, a missão de Enola revela-se bem mais intrigante embrenhando-a num perigoso mundo londrino, de fábricas sinistras e salas de espetáculos coloridas, à alta-roda da sociedade e ao próprio 221B de Baker Street. Ateadas as faíscas de uma conspiração mortífera, Enola tem de recorrer a amigos, e a Sherlock, para resolver o mistério.