As drag queens Anthony (Hugo Weaving) e Adam (Guy Pearce) e a transexual Bernadette (Terence Stamp) são contratadas para realizar um show em Alice Springs, uma cidade remota localizada no deserto australiano. Eles partem de Sydney a bordo de Priscilla, um ônibus, tendo a companhia de Bob (Bill Hunter). Só que no caminho eles descobrem que quem os contratou foi a esposa de Anthony.