När Jay undersöker ett rutinärende upptäcker han en stor intergalaktisk komplott som planerats av Serleena, ett ont rymdmonster förklätt till tjusig modell. När Serleena tar hela MIB-byggnaden som gisslan finns det bara en som kan hjälpa Jay, nämligen Kay. Kay jobbar numera på posten, lever ett stilla familjeliv och har ingen aning om att han varit en agent inom MIB. Jay måste locka tillbaka Kay från sitt trygga jobb på posten för att han tillsammans med Jay än en gång ska rädda jorden från undergång.