Et zombie-angreb forårsager kaos i Harvardville Airport. Leon S. Kennedy og Claire Redfield, der bekæmpede den frygtindgydende Umbrella Corporation under tragedien i Raccoon City 7 år tidligere, er tilbage. I hæsblæsende, ægte Resident Evil-stil er de klar til at kæmpe mod en hævntørstig kriger, hvis familie blev dræbt i Raccoon City. Den dødelige G-virus slippes løs, og et nyt muteret monster kommer på krigsstien. Vil det lykkes Claire og Leon at destruere virussen, før historien gentager sig selv?