Kaos utbryter på Harvardvilles flygplats efter en zombieattack. Leon S. Kennedy och Claire Redfield, som bekämpade det ondskefulla Umbrella Corporation under Raccoon City-tragedin för sju år sedan, är tillbaka. I sann Resident Evil-anda ställs de nu inför en vildsint best som vill hämnas sin familj som dödades i Raccoon City. Det dödliga g-viruset släpps lös och ett nytt muterat monster löper amok. Kommer Claire och Leon att kunna stoppa viruset innan historien upprepar sig?